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Il numero crescente di procedure di carattere iniettivo cosiddette mini-invasive (attorno a 3 milioni di iniezioni di dermal fillers secondo le statistiche USA del 2015) ha portato ad un conseguente incremento di complicanze post-procedurali.

Gli autori dell’articolo hanno voluto puntare l’attenzione principalmente sulle complicanze da filler di tipo ritardato revisionando la letteratura più recente, soffermandosi sulla patogenesi della reazione ritardata e in particolar modo sull’azione dei biofilm, nonchè sulle misure di prevenzione per minimizzarne la comparsa.

Come noto, all’interno dello spettro delle complicanze, quelle tardive sono rappresentate dalla formazione di granulomi all’interno dei quali i macrofagi non sono stati in grado di arginare e fagocitare il materiale ritenuto come estraneo. Uno sguardo attento alle ultime produzioni nell’ambito della letteratura internazionale ha portato a focalizzare l’attenzione sulla natura dei granulomi e la loro composizione indicando i biofilm come i principali attori nella formazione e nella progressione delle reazioni da corpo estraneo.

Cosa sono i biofilm? Il gruppo di autori ci viene incontro sintetizzando la loro natura definendoli come strutture eterogenee, in grado di automantenersi, che accorpano al loro interno i batteri in un solido involucro polisaccaridico misto ad acido ialuronico. La struttura stessa del biofilm li rende particolarmente resistenti a terapie antibiotiche convenzionali nonché capaci di colonizzare pressochè qualsiasi sito all’interno dell’organismo mantenendo capacità rigenerative del tutto peculiari.

Dobbiamo partire dal presupposto che, oltre alle consuete risposte tissutali da corpi estranei, i granulomi possono essere conseguenza dell’iniezione di qualsiasi tipo di filler dermico. Inizialmente considerati come semplici risposte immuni, dopo la scoperta dei biofilm in ambito ortopedico, si è pensato come potessero essere presenti anche a livello di procedure iniettive di carattere medico-estetico.

La diagnosi è il cardine del lavoro del medico che si trova a fronteggiare tale complicanza. Potrebbero volerci diverse visite prima di carpire dal paziente cosa sia stato realmente iniettato nella sede di comparsa del granuloma (non sempre si tratta di materie lecite e non sempre si tratta di professionisti accreditati). In seconda battuta il polimorfismo delle reazioni granulomatose indotte da biofilm non facilita la diagnosi e spesso è necessario ricorrere ad indagini di tipo istologico con ricerca delle catene di replicazione del DNA microbico o tecniche ancora più sofisticate.

Un primo approccio terapeutico, una volta determinato il prodotto che ha generato la complicanza, può essere l’utilizzo della ialuronidasi. Articoli recenti ne suggeriscono l’impiego anche in relazione a granulomi da idrossiapatite di calcio (soprattutto per la capacità di disgregare la matrice extracellulare del biofilm come visto sopra). In seconda battuta, ove non possibile l’approccio con ialuronidasi, si rende necessario l’impiego di Macrolidi e Chinoloni. Terzo step è rappresentato dall’impiego di 5-florouraciel intralesionale vista la sua attività anti-microbica e anti-infiammatoria anche se il meccanismo d’azione non risulta del tutto chiarito. Ultimo step: escissione chirurgica.

Per ciò che concerne la prevenzione non ci sono dati a supporto di un’efficacia maggiore di un disinfettante cutaneo di superficie rispetto ad un’altro, così come non si ritiene necessario ritardare drasticamente cure dentarie post iniezione di filler dermico per minimizzare possibili contaminazioni da intervento.

In conclusione, vista la difficoltà nell’attuare una prevenzione che si basi su protocolli internazionalmente condivisi mi sento di concordare con gli autori circa la necessità di una diagnosi precoce al fine di garantire il maggior tasso di successo nel trattamento di questa problematica potenzialmente devastante.

 

 

Autore del contributo di commento:

 LAZZARI Riccardo Lazzari Collaboratore  Agorà

 

 ARTICOLO ORIGINALE OGGETTO DEL COMMENTO:

Dermatol Surg.

2018 Jan;44(1):53-60.

doi: 10.1097/DSS.0000000000001202.

 

Filler Nodules: Inflammatory or Infectious? A Review of Filler Nodules: Inflammatory or Infectious? A Review of Biofilms and Their Implications on Clinical Practice

Ibrahim O1Overman J2Arndt KA1Dover JS1.

BACKGROUND: The numbers of minimally invasive cosmetic procedures performed in the United States have steadily increased each year. Concurrently, the rates of filler complications have also increased. Delayed filler reactions and granulomas have recently been attributed to biofilm infections.

OBJECTIVE:The biology and pathogenesis of biofilms, and their diagnosis, treatment, and prevention will be discussed.

METHODS: The relevant and recent literature on delayed filler reactions and biofilms was reviewed.

RESULTS: Increasing evidence implicates biofilm infections in the pathogenesis of delayed filler reactions. Therapeutic and preventative measures can be taken to minimize the occurrence of these potentially devastating consequences of dermal fillers.

CONCLUSION: Awareness of biofilm infections is key in the assessment of filler reactions in order to ensure timely and accurate diagnosis and treatment.

 

 A seguito riportiamo l'approfondimento della revisione con l'articolo originale (accessibile solo agli Associati Agorà)
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AGGIORNAMENTI DI LETTERATURA SCIENTIFICA INTERNAZIONALE

TRATTAMENTO DELLA MALFORMAZIONE CAPILLARE FACCIALE PRECEDENTEMENTE TRATTATA: RISULTATI DELL'ANALISI TRIDIMENSIONALE OBIETTIVO SINGOLO A LIVELLO TRIDIMENSIONALE DELL'EFFICACIA DI LASER A 532 NM A GRANDE SPOT

in LASER
Gli autori dell’articolo hanno analizzato i risultati del trattamento Laser 532 nm , lunghezza d’onda con maggior picco di assorbimento da parte del tessuto ematico, su Malformazioni Capillari Superficiali spesso trattate in fase iniziale con Dye Laser 595 nm. Da molti anni conosciamo i limiti del trattamento vascolare laser su lesioni vascolari superficiali della lunghezza d’onda 595 nm data… Approfondisci

LASER ABLATIVO CO2 A IMPULSI DI CELLULE BASALI SUPERFICIALI DI ARTI E TRONCO: UNO STUDIO CLINICO RANDOMIZZATO COMPARATIVO CON CRIOTERAPIA E ABLAZIONE CHIRURGICA

in LASER
Obiettivo dello studio è stato di mettere a confronto per la terapia del carcinoma basocellulare superficiale (sBCC) tre metodiche terapeutiche, laser CO2 pulsato, crioterapia, e chirurgia a lama fredda, per verificarne efficacia, sicurezza, tempi di guarigione, estetica susseguente, soddisfazione dei pazienti e rapporto costi/benefici. Sono stati trattati 240 pz con lesioni sia sul tronco sia… Approfondisci

ANATOMIA TOPOGRAFICA DELL’ARTERIA INFRAORBITARIA E SUE IMPLICAZIONI CLINICHE PER IL TRATTAMENTO CON FILLER DEL SOLCO NASOLABIALE

L’obiettivo dello studio è stato quello di individuare (in preparati anatomici di 72 pazienti asiatici) la distribuzione topografica e la profondità del decorso dell’ arteria infraorbitaria e dei suoi rami in prossimità del solco nasolabiale in modo da poter iniettare filler nel solco, diminuendo il rischio di complicanze vascolari. L’arteria infraorbitaria, emersa dal forame infraorbitale, si è… Approfondisci

IL RUOLO DEI VASI ANASTOMOTICI NEL CONTROLLO VIABILITÀ DEL TESSUTO E DEFINIZIONE DELLA NECROSI TISSUTALE CON PARTICOLAR RIFERIMENTO ALLE COMPLICAZIONI DOPO L'INIEZIONE DI FILLER DI ACIDO IALURONICO

I filler a base di acido jaluronico hanno un background molto interessante e sono considerati prodotti sicuri in virtù del loro basso potere antigenico, della riassorbibilità e della jaluronidasi in grado di sciogliere gli impianti qualora sia necessario. Come però spesso capita, anche in altri ambiti, con la crescita dell’utilizzo e degli utilizzatori crescono statisticamente in maniera… Approfondisci

STUDIO COMPARATIVO,RANDOMIZZATO CON VALUTAZIONE IN CIECO SULLA SICUREZZA E SULL'EFFETTO DI DUE GEL DI ACIDO IALURONICO PER IL MIGLIORAMENTO DELLE LABBRA

L’obiettivo dello studio è stato quello di comparare la sicurezza e la durata dell’effetto di due filler per le labbra, entrambi riassorbibili, a base di acido ialuronico di origine non animale, con lidocaina, crosslinkati con BDDE, ma prodotti da due tecnologie differenti. Per lo studio, sono stati reclutati 60 soggetti con labbra da molto sottili a moderate (gradi da 0 a 2 secondo la LFGS- LIP… Approfondisci

UNO STUDIO MONOCENTRICO, PROSPETTICO, RANDOMIZZATO IN DOPPIO CIECO E SPLIT-FACE CON MICROINIEZIONI DI GEL DI ACIDO IALURONICO TRASPARENTE PER RINGIOVANIMENTO DELLE GUANCE

L’articolo in oggetto presenta i risultati di uno studio multicentrico effettuato negli Stati Uniti, che analizza gli effetti di un acido ialuronico ad azione “skinbooster” per il trattamento delle rughe delle guance. I 20 pazienti arruolati presentavano un grado lieve-moderato di elastosi cutanea e molti sono stati i criteri di esclusione: precedenti trattamenti, presenza di cicatrici, uso di… Approfondisci

UTILITÀ DI UN SISTEMA DI DIAGNOSTICA SUPERFICIALE AD ULTRASUONI AD ALTA RISOLUZIONE PER VALUTARE LO SPESSORE CUTANEO: UNO STUDIO TRASVERSALE

La diagnostica per immagini non invasiva a livello cutaneo sta assistendo ad un momento di forte espansione. Sono presenti ad oggi diversi sistemi di imaging tra cui la dermatoscopia, la microscopia confocale, la tomografia ottica e adesso anche gli ultrasuoni ad alta frequenza. Ogni sistema è gravato da limiti di penetrazione attraverso gli strati della cute; alcuni si limitano alla diagnostica… Approfondisci

NUOVO SISTEMA OTTICO STEREOSCOPICO PER LA MISURAZIONE OGGETTIVA DEL VOLUME DELLA CICATRICE ATTRAVERSO LA SUPERFICIE. QUANTIFICAZIONE - PER LA PRIMA VOLTA - DELLA RISPOSTA A DIFFERENTI MODALITÀ DI TRATTAMENTO.

Questo interessante lavoro del 2017 svolto da una ristretta equipe dell’Università di Medicina di Tel Aviv in collaborazione con il Dipartimento di Dermatologia ospedaliera pone l’attenzione sul problema della cicatrizzazione anomala che affligge, secondo stime internazionali, circa 15 milioni di pazienti ogni anno con risvolti non solo estetici ma anche e soprattutto fisici e psicologici. Si… Approfondisci

GLI EFFETTI DEI CORTICOSTEROIDI INTRALESIONALI POSTOPERATORI NELLA PREVENZIONE DEI CHELOIDI RICORRENTI NEL LOBO DELL'ORECCHIO: UNA REVISIONE RETROSPETTIVA MULTI-SPECIALE

L’articolo riporta la difficoltà di effettuare un trattamento efficace dei cheloidi perché il tasso di recidiva dopo l'escissione chirurgica è alto. L'iniezione di corticosteroidi intralesionali dopo l'escissione chirurgica di cheloidi dell'orecchio riduce statisticamente il rischio di recidiva. Commento: In effetti, recenti studi dimostrano che il tessuto cicatriziale dei cheloidi presenta un… Approfondisci

APPROCCIO MULTIMODALE PER IL TRATTAMENTO DELLE RUGHE ORIZZONTALI DEL COLLO CON IMPIEGO DI ULTRASUONI CON INTENSITA' CONCENTRATA. ACIDO IALURONICO A MATRICE POLIDENSIFICATA COESIA E INCOBOTULINUMTOXINA

L’articolo Multimodal Approach for Treating Horizontal Neck Wrinkles Using Intensity Focused Ultrasound, Cohesive Polydensified Matrix Hyaluronic Acid, and IncobotulinumtoxinA presentato da Autori Koreani riporta un trial sperimentale con lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di un approccio multimodale in singolo trattamento per il miglioramento delle rughe del collo. Svariati fattori… Approfondisci

EFFICACIA DELL'AVANZAMENTO DELL'ELEVATORE PER VIA ESTERMA VS LA RESEZIONE DELLA CONGIUNTIVA E DEL MUSCOLO DI MULLER NELLA RIPARAZIONE DELLA BLEFAROPTOSI LEGATA ALL'APONEUROSI: UNA SPERIMENTAZIONE CLINICA RANDOMIZZATA

L’articolo External Levator Advancement versus Müller Muscle–Conjunctival Resection for Aponeurotic Blepharoptosis: A Randomized Clinical Trial presentato da Autori Tailandesi, sottopone alla nostra attenzione un lavoro sperimentale realizzato al fine di comparare l’efficacia dell’avanzamento dell’elevatore per via esterna e la resezione della congiuntiva e del muscolo di Müller nella… Approfondisci

GLI AGHI DI CALIBRO RIDOTTO DIMINUISCONO IL DOLORE ASSOCIATO ALL'INIEZIONE DI ANESTETICI LOCALI USANDO UNA TECNICA DI INSERIMENTO MINIMO DELL'AGO

Finer Needles Reduce Pain Associated With Injection of Local Anesthetic Using a Minimal Insertion Injection Technique, presentato da Autori Americani affiliati a DermSurgery Associates e alllo Houston Methodist Hospital (Texas) rinomati nella comunità scientifica internazionale presenta un lavoro sperimentale finalizzato alla comparazione del livello di dolore percepito durante l’iniezione di… Approfondisci

VALUTAZIONE DEL PLASMA RICCO DI PIASTRINE PER L'ESTETICA FACCIALE E PER L'ALOPECIA: UNA REVISIONE CRITICA DELLA LETTERATURA

in PRP
Gli autori hanno effettuato una ricerca bibliografica sugli articoli indicizzati relativi all’uso del PRP (Plasma Ricco in Piastrine) nel trattamento dell’invecchiamento cutaneo, delle cicatrici da acne e dell’alopecia androgenetica. Si è rilevato che, nonostante tutti confermino dei risultati clinici, non esiste una codificazione nella preparazione e nell’uso del PRP. Questo conferma la… Approfondisci

STUDIO COMPARATO NEL TRATTAMENTO DEL SOLCO NASO GENIENO DA MODERATO A SEVERO CON GEL DI ACIDO IALURONICO CON (HA RDL) E SENZA LIDOCAINA (HA JUP). STUDIO RANDOMIZATO IN CIECO

Lo studio valuta il trattamento del solco naso genieno di grado da moderato a severo comparando due formulazioni di filler con acido ialuronico, una tecnologia OBT con lidocaina, l’altra tecnologia Wycross senza lidocaina. Sono stati trattati 162 pazienti da un lato con un tipo di gel HA RDL e dall’altro con gel HA JUP. La valutazione effettuata a 24 settimane ha mostrato un miglioramento di 1.1… Approfondisci

TRATTAMENTO ORALE CON ACIDO TRANEXAMICO. REVISIONE DI LETTERATURA

Lo studio riporta una revisione della letteratura scientifica sull’utilizzo dell’acido Tranexamico (TXA) per via sistemica nel trattamento del melasma in pazienti asiatici. Il melasma risulta infatti una patologia di difficile trattamento e risoluzione con una incidenza marcata sulla popolazione mondiale e con eziopatogenesi multifattoriale ed in parte non del tutto nota. La pubblicazione riporta… Approfondisci

LA CREAZIONE DI UN LEMBO ADIPOSO ESPANSO PREFABBRICATO, UTILIZZANDO UN ESPANSORE DI UNA VOLUME ESTERNO

Questo studio sperimentale nasce dall’idea di poter colmare perdite di sostanza del corpo umano conseguenti a exeresi per neoplasia, usando tessuto adiposo precedentemente espanso per 12 settimane utilizzando un espansore esterno, tipo BRAVA. La costruzione di un lembo di tessuto adiposo è un processo di ingegneria tissutale, dinamico e molto complesso. Nella fase iniziale della rigenerazione del… Approfondisci

L'AUMENTO DELLA BOLLA DI BICHAT PER IL RINGIOVANIMENTO FACCIALE

Alcuni pazienti presentano una buona prominenza dell’osso zigomatico accompagnata da atrofia della bolla adiposa di Bichat. Ne risulta un volto scavato con evidenti stigmate di senescenza. Aumentando la bolla adiposa di Bichat, otteniamo una più equilibrata distribuzione dei volumi facciali. La tecnica chirurgica consiste nell’aspirare con una siringa dall’addome o dalla faccia interna delle… Approfondisci

A-101, SOLUZIONE DI PEROSSIDO DI IDROGENO AD ALTA CONCENTRAZIONE IN UNA FORMULAZIONE “DI PROPRIETÀ”: STUDIO RANDOMIZZATO, DOPPIO CIECO, VEICOLO-CONTROLLO IN GRUPPI PARALLELI PER VALUTARE IL PROFILO DOSE-RISPOSTA IN UN GRUPPO DI STUDIO CON CHERATOSI SEBORR

Lo studio, sviluppato da un gruppo di ricerca statunitense sotto l’egida della società proprietaria del marchio, è stato condotto al fine di dimostrare l’efficacia e il profilo di tollerabilità di una formulazione topica ad alta concentrazione di perossido di idrogeno per il trattamento delle cheratosi seborroiche del volto. Si tratta di uno studio di Fase 2 che eredita la linea di condotta già… Approfondisci

RISULTATI CLINICI SULLA RADIOFREQUENZA ABLATIVA PER VENE VARICOSE UNILATERALI E BILATERALI

La radiofrequenza ( RF) è una tecnica di occlusione della VGS ( Grande Safena ) ; l’ ultima versione è la cosiddetta VNUS-FAST ( 120 gradi; catetere 7F; retrazione “ step by step” ). La RF si utilizza allo scopo di sopprimere un reflusso di una VGS non più recuperabile, ed è una alternativa allo stripping corto ed al laser ( EVLT). Vanno analizzati per effettuare la RF i seguenti punti: Studio… Approfondisci

TRATTAMENTO DEL FOTOINVECCHIAMENTO DELLE MANI CON GEL DI ACIDO IALURONICO A PICCOLE PARTICELLE

Con il trascorrere degli anni l’assottigliamento della cute e del grasso sottocutaneo della mano porta in evidenza le vene e i tendini estensori, rendendo l’aspetto del dorso della mano scarno e scheletrico. Inizialmente per la correzione di questo inestetismo è stata utilizzata la tecnica di lipofilling, o reimpianto di grasso autologo, e successivamente si sono utilizzati il Collagene, l’Acido… Approfondisci

L'IMPATTO DELLA TOSSINA BOTULINICA SULL'ALTEZZA E SULLA MORFOLOGIA DEL SOPRACCIGLIO: UNA VALUTAZIONE CONTROLLATA RANDOMIZZATA

Il lifting del sopracciglio effettuato con tossina botulinica di tipo A richiede un notevole numero di valutazioni riguardo la personale dinamica muscolare di una “macro-area estetica” che comprende la glabella, la fronte e la regione perioculare laterale. Vanno correttamente individuati e analizzati i muscoli coinvolti in quella “bilancia” muscolare la cui risultante delle forze di contrazione… Approfondisci

MICRONEEDLING: UNA REVIEW E UNA GUIDA PRATICA

Il microneedling, è una tecnica relativamente recente che induce una sintesi endogena di collagene e che trova numerose applicazioni in dermatologia e medicina estetica. Questo articolo sottolinea le basi scientifiche di questa promettente procedura e, dopo una dettagliata spiegazione dei meccanismi biologici d’azione, presenta un protocollo illustrato in tutti i passaggi per consentirne una… Approfondisci

LA FOTOGRAFIA IN CHIRURGIA DERMATOLOGICA: INDIVIDUAZIONE DI UNA CORRETTA LUCE PER UNA PARTICOLARE APPLICAZIONE CLINICA

L’articolo in oggetto esamina il tipo di illuminazione che dovrebbe essere utilizzato in chirurgia dermatologica. Vengono prese in considerazione tre categorie principali di sistemi illuminanti: illuminazione ambientale, illuminazione on camera, illuminazione off camera. Nonostante l’American Telemedicine Association abbia suggerito provvisoriamente il tipo di illuminante, l’obiettivo della… Approfondisci

LA MISURAZIONE DELLE LESIONI CUTANEE: LE TENDENZE NELLA PRATICA CLINICA

Il gruppo statunitense, mente alla base di questo articolo e forte dell’assenza pressochè totale di studi simili nello stesso campo, ha voluto porre l’attenzione su quando, e soprattutto quanto, sia giusto introdurre nella pratica clinica corrente, in questo specifico caso in campo dermatologico e dermo-chirurgico, il concetto di “misurazione delle lesioni cutanee”. Conoscere con esattezza le… Approfondisci

STUDIO PILOTA DI ESAMINAZIONE DELLA SICUREZZA E DELL'EFFICACIA DEL FILLER A BASE DI IDROSSIPATITE DI SODIO CON LIDOCAINA INTEGRALE CON UN PERIODO SUPERIORE AI 12 MESI PER CORREGGERE IL VOLUME DELLA FOSSA TEMPORALE

Il Trattamento della fossa temporale per migliorare il profilo del volto sostegno alla coda del sopracciglio è una tecnica oramai praticata da diversi anni. Due sono le tecniche che si utilizzano: -l’iniezione nel sottocute-derma profondo eseguita con cannula (che però se non si esegue una omogenea e corretta distribuzione del prodotto rischia di lasciare degli avvallamenti) -oppure l’iniezione… Approfondisci

CaHA FILLER PER IL TRATTAMENTO DELLA PERDITA DEL VOLUME DEL DORSO DELLE MANI: RISULTATI DA UNO STUDIO MULTICENTRICO,RANDOMIZZATO DOPPIO CIECO A DODICI MESI

Le mani sono spesso “indicatori” dell’età a causa dei processi di invecchiamento a cui vanno incontro, che comportano atrofia tessutale, disidratazione, con conseguente evidenziazione di vasi e tendini. Nell’articolo viene presentato uno studio multicentrico, randomizzato eseguito negli Stati Uniti, che evidenzia come l’impianto di Calcioidrossiapatite (CaHA) nella mani consenta di ottenere… Approfondisci

PENETRAZIONE INTRACRANIALE DURANTE LE INIEZIONI DI FILLER NEL TESSUTO MOLLE DELLA ZONA TEMPORALE: E' POSSIBILE?

Nelle procedure di ridefinizione dei volumi e della armonizzazione del viso l’area temporale rappresenta una opzione di trattamento ,laddove esiste una depressione e scavatura della zona temporale . Normalmente per colmare tale depressione si utilizzano filler cross linkati volumizzanti che vengono iniettati con precisi punti di repere che sono individuati normalmente a 1 cm superiormente alla… Approfondisci

LA SOPPRESSIONE PHD-2 IN CELLULE STROMALI MESENCHIMALI MIGLIORA LA GUARIGIONE DELLA FERITA

Il ripristino del flusso sanguigno nei tessuti ischemici è un passo fondamentale nella riparazione delle ferite. L'angiogenesi è regolata dal fattore inducibile dall’ipossia (HIF) appartenente ad una superfamiglia costituita da fattori di trascrizione destinati, in assenza d’ipossia, alla degradazione da parte della prolin idrossilasi (PHD)-2. Questo processo si verifica solo in condizioni… Approfondisci

IALURONIDASI TESTICOLARE PER VIA INTRARTERIOSA O SOTTOCUTANEA NELE COMPLICANZE VASCOLARI DA ACIDO IALURONICO

Il gruppo di autori cinesi ha studiato l’efficacia della ialuronidasi in diverse vie di somministrazione (intra-arteriosa vs sottocutanea) sulla degradazione di acido ialuronico in vitro, con la valutazione attraverso esame microscopico e analisi delle particelle. Per la valutazione in vivo è stato invece usato l’orecchio di coniglio: due gruppi di controllo hanno avuto la legatura arteriosa e… Approfondisci

RIMODELLAMENTO DEL VOLTO CON IMPIANTO MIRATO AI COMPARTIMENTI ADIPOSI DELL’ AREA MEDIOFACCIALE

L’articolo riassume l’esperienza di un gruppo di autori orientali sull’uso del trapianto di grasso nella regione mediofacciale. Sulla base degli studi anatomici degli ultimi dieci anni e dell’individuazione di precisi compartimenti adiposi che si modificano con il passare del tempo, gli autori hanno sviluppato una tecnica di lipofilling basata sulla distribuzione fisiologica e sulla modificazione… Approfondisci

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