Anno 2025 - Progetto di Ricerca FUV finanziato da Agorà
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RICERCATORE E PROGETTO
Simone Lubrano
Nato a Livorno nel 1985
Laureato in Scienze Biologiche e Molecolari presso l’Università degli Studi di Pisa
PhD in Medicina Molecolare presso l’Università degli Studi di Siena
Sede del progetto Scuola Normale Superiore, Pisa
Obiettivo del progetto
Identificare i meccanismi molecolari alla base della resistenza acquisita alle terapie target nel melanoma, con particolare focus sull'interazione tra le vie di segnalazione RAF/MEK e FAK, al fine di sviluppare strategie di combinazione farmacologica in grado di superare tale resistenza e migliorare la durabilità della risposta terapeutica.
PRESENTAZIONE DEEL PROGETTO FINANZIATO
Anche per il 2025 prosegue il progetto di ricerca sostenuto da Agorà in collaborazione con Fondazione Umberto Veronesi, sotto la guida del Dott. Simone Lubrano, focalizzato sullo studio dei meccanismi di resistenza nel melanoma cutaneo e sull'identificazione di nuove strategie terapeutiche basate sull'inibizione combinata delle vie di segnalazione RAF/MEK e FAK.L'obiettivo principale dello studio è comprendere come le cellule di melanoma sviluppino resistenza alle terapie target e immunoterapiche, e individuare combinazioni farmacologiche in grado di superare tale resistenza, prolungando la risposta clinica nei pazienti.
Analisi molecolare della resistenza
Nel corso della ricerca, è stata generata una serie di linee cellulari di melanoma resistenti alla combinazione RAF/MEKi + FAKi, a partire dalla linea cellulare A375. Le analisi preliminari di vitalità cellulare e gli studi di immunoblotting hanno confermato la resistenza acquisita al trattamento.
Su questi modelli verrà condotto il sequenziamento dell'RNA (bulk RNA-seq), con l'obiettivo di identificare le alterazioni trascrizionali che caratterizzano le cellule resistenti rispetto a quelle sensibili al farmaco. I dati saranno analizzati con strumenti bioinformatici avanzati, tra cui la Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) e la ricostruzione di reti di regolazione genica, per individuare i nodi di segnalazione ricorrenti alla base della resistenza.
Validazione di nuove strategie terapeutiche
In parallelo, i geni e i pathway candidati emersi dall'analisi trascrittomica saranno validati in vitro attraverso esperimenti di co-targeting farmacologico, knockdown genico mediato da siRNA e saggi di vitalità cellulare. Le interazioni sinergiche tra farmaci saranno quantificate con modelli statistici consolidati come Loewe e ZIP.
Per rafforzare la rilevanza clinica dei risultati, le firme trascrizionali di resistenza saranno incrociate con dataset pubblici di pazienti (CCLE, TCGA, CPTAC, ICGC), con l'obiettivo di definire strategie di stratificazione dei pazienti basate su biomarcatori.
Prospettive future
I risultati attesi rappresentano un passo concreto verso una gestione più efficace del melanoma avanzato, in particolare per i pazienti che non rispondono alle terapie disponibili. L'identificazione di nuove combinazioni farmacologiche e di biomarcatori predittivi potrà contribuire a migliorare il disegno di un futuro trial clinico con avutometinib + FAKi, aumentando le probabilità di risposta duratura e aprendo nuove prospettive terapeutiche anche per altri tumori guidati dalla via MAPK.
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