LA SOPPRESSIONE PHD-2 IN CELLULE STROMALI MESENCHIMALI MIGLIORA LA GUARIGIONE DELLA FERITA


LA SOPPRESSIONE PHD-2 IN CELLULE STROMALI MESENCHIMALI MIGLIORA LA GUARIGIONE DELLA FERITA


Il ripristino del flusso sanguigno nei tessuti ischemici è un passo fondamentale nella riparazione delle ferite. L'angiogenesi è regolata dal fattore inducibile dall’ipossia (HIF) appartenente ad una superfamiglia  costituita da fattori di trascrizione destinati, in assenza d’ipossia, alla degradazione da parte della prolin idrossilasi (PHD)-2. Questo processo si verifica solo in condizioni normossiche. In condizioni ipossiche, l’idrossilazione della prolina del HIF è inibita, poiché per agire deve usare l'ossigeno come substrato.


HIF-1, nelle condizioni ipossiche, attiva diversi geni utili a promuovere la sopravvivenza dei tessuti in condizioni di bassa concentrazione di ossigeno. Questi includono gli enzimi della glicolisi, che consentono la sintesi di ATP in modo indipendente dall'ossigeno, e il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), che promuove l'angiogenesi.


Tuttavia, la stabilizzazione di HIF-1α è possibile anche in condizioni non ipossiche attraverso un meccanismo fino a poco tempo fa sconosciuto. È stato dimostrato che NF-κB (fattore nucleare κB) è un modulatore diretto dell'espressione di HIF-1α in presenza di una normale pressione dell'ossigeno. L’uso di siRNA (piccoli RNA interferenti) per singoli membri di NF-κB hanno stimolato livelli di mRNA per HIF-1α.


Lo scopo di questo studio è stato quello di migliorare la capacità proangiogenetica delle cellule stromali mesenchimali tramite modificazione genetica e di utilizzarle per favorire la guarigione delle ferite, confermando l’utilità della terapia cellulare con cellule stromali mesenchimali manipolate geneticamente nella riparazione dei tessuti.


Autore del contributo di commento:

Maurizio Ceccarelli - Membro del Comitato Scientifico Agorà 

 ABSTRACT ARTICOLO ORIGINALE

OGGETTO DEL CONTRIBUTO DI COMMENTO


Plast Reconstr Surg.

2018 Jan;141(1):55e-67e.

doi: 10.1097/PRS.0000000000003959.


PHD-2 Suppression in Mesenchymal Stromal Cells Enhances Wound Healing

Ko SH, Nauta AC, Morrison SD, Hu MS, Zimmermann AS, Chung MT, Glotzbach JP, Wong VW, Walmsley GG, Peter Lorenz H, Chan DA, Gurtner GC, Giaccia AJ, Longaker MT.



BACKGROUND: Cell therapy with mesenchymal stromal cells is a promising strategy for tissue repair. Restoration of blood flow to ischemic tissues is a key step in wound repair, and mesenchymal stromal cells have been shown to be proangiogenic. Angiogenesis is critically regulated by the hypoxia-inducible factor (HIF) superfamily, consisting of transcription factors targeted for degradation by prolyl hydroxylase domain (PHD)-2. The aim of this study was to enhance the proangiogenic capability of mesenchymal stromal cells and to use these modified cells to promote wound healing.



METHODS: Mesenchymal stromal cells harvested from mouse bone marrow were transduced with short hairpin RNA (shRNA) against PHD-2; control cells were transduced with scrambled shRNA (shScramble) construct. Gene expression quantification, human umbilical vein endothelial cell tube formation assays, and wound healing assays were used to assess the effect of PHD knockdown mesenchymal stromal cells on wound healing dynamics.



RESULTS: PHD-2 knockdown mesenchymal stromal cells overexpressed HIF-1α and multiple angiogenic factors compared to control (p < 0.05). Human umbilical vein endothelial cells treated with conditioned medium from PHD-2 knockdown mesenchymal stromal cells exhibited increased formation of capillary-like structures and enhanced migration compared with human umbilical vein endothelial cells treated with conditioned medium from shScramble-transduced mesenchymal stromal cells (p < 0.05). Wounds treated with PHD-2 knockdown mesenchymal stromal cells healed at a significantly accelerated rate compared with wounds treated with shScramble mesenchymal stromal cells (p < 0.05). Histologic studies revealed increased blood vessel density and increased cellularity in the wounds treated with PHD-2 knockdown mesenchymal stromal cells (p < 0.05).



CONCLUSIONS: Silencing PHD-2 in mesenchymal stromal cells augments their proangiogenic potential in wound healing therapy. This effect appears to be mediated by overexpression of HIF family transcription factors and up-regulation of multiple downstream angiogenic factors.

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